류마티스 관절염의 발병 및 치료에서 핵심 역할을 하는 미토콘드리아
개요
미토콘드리아는 오랫동안 중앙 에너지 생성 소기관 및 세포 대사의 조절자로 기술되어 왔지만, 수년에 걸쳐 미토콘드리아의 많은 추가 세포 기능이 명백해졌습니다. 이러한 복잡한 세포 소기관은 또한 단백질, DNA, 지질, 대사 산물 및 활성 산소 종의 작용을 통해 세포 내 및 세포 간 신호 전달에 기여하며 미토콘드리아 구성 요소는 면역 체계를 직접 활성화할 수 있다는 것이 이제 이해되고 있습니다.
소개
류마티스 관절염은 다양한 면역 세포 유형과 비면역 세포 유형의 복잡한 상호 작용에 의해 유발되는 만성 염증 및 자가면역 상태입니다. 면역 신호 전달 경로의 조절 장애는 활액 관절 내의 국소 염증뿐만 아니라 심혈관 질환의 위험 증가와 같은 전신 합병증을 유발하며, 이 모든 것은 영향을 받는 개인의 삶의 질에 상당한 위험을 초래합니다. 류마티스 관절염 발병에 대한 알려진 위험 요인은 유전적 요인과 환경적 요인 모두이며, 가장 중요한 유전적 연결은 MHC 클래스 II HLA-DR 대립 유전자의 "공유 에피토프"입니다. 류마티스 인자 또는 항시트룰린화 단백질 항체(ACPA)와 같은 자가항체는 류마티스 관절염 환자의 전부는 아니지만 높은 비율로 발견되며 더 심각한 질병과 관련이 있지만 이러한 항체의 존재는 일반적으로 더 앞선 것입니다 몇 년 동안 관절염의 임상 증상의 발달. 가변적이고 여전히 불완전하게 이해되고 있는 일련의 누적 유발 사건이 전임상 관절염을 확립된 류마티스 관절염으로 진행시키는 것으로 간주됩니다. 활동성 류마티스 관절염 질환은 관절의 활막이 확장되어 침습성 판누스를 형성하여 관절 손상 및 기능 장애를 유발합니다. 침윤성 백혈구에서 활액 병리학에 이르기까지 다양한 정도의 기여를 나타내는 류마티스 관절염의 다른 하위 유형의 식별은 이 질병의 이질성을 강조하고 다양한 메커니즘이 다양한 개인에서 질병 발병을 유도할 가능성이 있음을 나타냅니다.
대사 조절 장애는 자가면역에서 질병의 시작 및 발달에 기여하는 핵심 요소이며, 최근에는 이러한 복잡한 상태를 더 잘 이해하고 치료하기 위해 류마티스 관절염 및 기타 염증성 질병의 대사 과정 연구에 중점을 두고 있습니다. 세포에 대한 다면발현 효과로 인해 미토콘드리아는 대사 작용과 신호 전달 경로에 대한 직접적인 영향을 통해 질병 발병에 기여합니다.
류마티스 관절염의 병리학적 과정에 대한 미토콘드리아의 기여와 류마티스 관절염 치료의 맥락에서 치료제에 의해 미토콘드리아 기능이 어떻게 변경될 수 있는지를 다룹니다. 우리는 류마티스 관절염의 다양한 세포 유형에서 미토콘드리아의 대사 기능과 이 소기관이 면역 세포 활성화 및 염증 매개체 생성을 촉진하는 방법에 중점을 둡니다. 이것은 주로 T 세포, 대식세포 및 섬유아세포에서 연구되었지만 관절염의 맥락에서 내피 세포, 파골 세포, 호중구 및 연골 세포의 미토콘드리아 조절에 대한 일부 증거도 있습니다. 미토콘드리아는 세포자멸사 과정에서 잘 정립된 역할을 하지만, 이 주제는 신진대사 과정과 직접 관련된 경우를 제외하고 현재 검토의 범위를 벗어납니다.
미토콘드리아 생합성 대 미토파지
융합과 분열의 형태로 역동적인 조절을 보일 뿐만 아니라 세포의 미토콘드리아 함량은 미토콘드리아 생합성의 균형과 자가포식을 통한 미토콘드리아 성분의 분해 및 재활용(미토파지라고 함)에 의해 조절됩니다. 항상성 동안 이 균형은 미토콘드리아의 건강하고 기능적인 개체군을 유지하는 데 도움이 되며 전체 호흡 능력을 나타낼 수 있습니다. 융합/분열 및 생물발생/미토파지의 균형은 영양소 가용성 및 미토콘드리아 막 전위와 같은 대사 신호에 매우 민감합니다. 세포 스트레스는 이러한 과정의 불균형과 관련될 수 있으며 손상된 미토콘드리아의 축적은 세포 기능 장애 및/또는 면역 세포 활성화를 유발할 수 있습니다. 이러한 경로의 방해는 암 및 여러 신경퇴행성 질환을 포함한 광범위한 질병과 관련이 있습니다.
류마티스 관절염 병인에 대한 mitophagy 또는 그것의 붕괴의 정확한 영향은 잘 이해되지 않습니다. 증가 또는 감소 여부에 관계없이 자가포식의 조절장애는 류마티스 관절염의 여러 다른 세포 유형에서 입증되었으며 병원성 과정과 관련이 있습니다. 그러나 이러한 연구에서 미토파지와 일반 자가포식 사이의 구별은 이루어지지 않았습니다. 미토파지에 의한 결함 미토콘드리아의 제거는 골관절염(OA) 환자의 연골 세포의 생존에 중요하므로 이 과정은 관절염에서 연골 손실을 보호하는 역할을 할 수 있지만 류마티스 관절염에 대한 특정 연관성은 나타나지 않았습니다.
총 미토콘드리아 질량은 건강한 대조군과 비교하여 이들 세포에서 호흡 활동이 감소함에도 불구하고 류마티스 T 세포에서 유지됩니다. 대조적으로, SLE의 T 세포는 증가된 생물발생 및 감소된 미토파지에 기인하는 더 높은 미토콘드리아 부하를 나타낸다. 에너지 감지 키나제 AMPK의 활성화가 이들 세포에서 기능장애를 나타내는 것으로 나타났기 때문에 미토콘드리아 생합성과 미토파지 모두가 류마티스 T 세포에서 파괴된다는 것이 그럴듯합니다. AMPK는 대사 과정의 중요한 조절자 역할을 하며 미토콘드리아 항상성을 유지하는 역할을 합니다. AMPK가 미토파지와 미토콘드리아 생합성을 모두 자극하는 역할을 한다는 사실은 류마티스 T 세포에서 총 미토콘드리아 질량 변화의 부족을 설명할 수 있습니다. AMPK의 활성화는 또한 미토콘드리아 손상에 대한 반응으로 미토콘드리아 분열 과정을 시작하는 데 필요합니다. 류마티스 관절염 T 세포에서 AMPK의 파괴된 활성은 활막염과 관련된 T 세포 증식 및 염증성 Th1 및 Th17 분화를 촉진하는 mTOR 복합체 mTORC1의 제어되지 않는 활성을 초래합니다. mTOR는 또한 미토콘드리아 단백질 합성의 조절을 통한 미토콘드리아 역학의 알려진 조절자입니다. 류마티스에서 이러한 에너지 감지 경로의 중단이 기능 장애 미토콘드리아 풀을 발생시키고 산화 스트레스에 기여하는지 여부를 결정할 필요가 있습니다.